薬剤師のHIF-PH阻害薬勉強サイト
保存期CKD患者の貧血に対するHIF-PH阻害剤の心臓および腎臓への有害作用。システマティックレビューとメタアナリシス
これまで，低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（HIF-PHI）が慢性腎臓病（CKD）患者の貧血治療に臨床的に有効であることが多くの研究により示されている。本メタ解析では、このような患者におけるHIF-PHIの心臓および腎臓関連の有害事象（AE）に対する安全性を評価することを目的とした。その結果，維持透析を受けていないCKD貧血患者において，HIF-PHIは心疾患，腎臓関連AE，腎不全イベント，重症AE，死亡の発生に有意な関連を示さなかった。しかし、HIF-PHIは、プラセボと比較すると高血圧および高カリウム血症のリスクが高いが、赤血球生成促進剤と比較すると高血圧の発生率は低く、HIF-PHIは、CKDで血圧コントロール不良の貧血患者に対するジャーナルプリプローブの選択肢になり得ることが示唆された。
Zheng Q, Wang Y, Yang H, Sun L, Zhang P, Zhang X, Guo J, Liu YN, Liu WJ. Cardiac and Kidney Adverse Effects of HIF Prolyl-Hydroxylase Inhibitors for Anemia in Patients With CKD Not Receiving Dialysis: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2022 Nov 14:S0272-6386(22)01014-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.09.014. Epub ahead of print. PMID: 36396085.
低酸素誘導因子と糖尿病の関係
HIF-PH 阻害薬は酵素 PHD を阻害することでHIF-1αシグナルを活性化する.高血糖は HIF-1α タンパク質を不安定にし、低酸素反応に障害をもたらす。糖尿病の合併症-大血管と微小血管の両方-は、HIF-1αの調節障害に関与している。HIF-1α活性の低下は、ほとんどの合併症と関連しています。しかし、増殖性網膜症では、VEGFの作用を阻害することで、出血性新生血管や網膜剥離を減少させ、視力回復に役立つとされています。HIF-1αの欠損は、ほとんどの糖尿病合併症を悪化させ、β細胞の機能自体も悪化させる。HIF-1αの減少による悪影響を考えると、それを増やすことが有益かどうかを考えるのは理にかなっているように思います。そこで注目すべきは、VHLを減少させることでHIF-1αを増やすと、ほとんどの組織で悪影響が出るということです。これに対して、FIHやプロリル水酸化酵素を減少させたり、削除することによってHIF-1αを増加させると、有益な効果が得られる可能性がある。重度の低酸素は有害であり、HIFとその下流の効果では完全に補うことができない。VHL欠失で見られるような、完全に水酸化されたHIF-1αの蓄積も有害である。一方、適度な低酸素、PHD欠失、FIH欠失、PHD/FIH阻害で見られる部分的に水酸化された、あるいは水酸化されないHIFの蓄積は、いくつかの有益な効果をもたらす。遺伝子発現の研究から、VHL欠損では異なる効果が観察され、完全に水酸化されたHIFは全く異なる作用を持っていることが示唆された。このような作用を理解することが、VHL症候群の治療に役立つ可能性があります。HIFの生物学には、まだ記述されていない領域や、相反する結果を持つ研究によって複雑になっている領域が残っています。HIF経路や様々な組織で複雑な制御が行われているため、HIF-1αタンパク質を増やす戦略が、糖尿病の発症を抑えたり、糖尿病合併症のリスクを減らすために使えるかどうかを理解するには、さらなる研究が必要である。
Gunton JE. Hypoxia-inducible factors and diabetes. J Clin Invest. 2020 Oct 1;130(10):5063-5073. doi: 10.1172/JCI137556. PMID: 32809974; PMCID: PMC7524477.
低酸素パスウェイタンパク質とその血液血管への影響。
この総説では、低酸素経路タンパク質の生物学と、血管系の構成要素との関連性についての現在の進歩を取り上げた。また、様々な構成要素の発生と機能的役割、およびHIFの影響についても概観した。低酸素経路タンパク質の生理学的および病理学的環境下での役割について、血管系との関連性をさらに理解することが必要であり、血管病変を伴う疾患に対する標的治療法の開発において最も重要であると思われる。この点で、最近の研究では、臨床的に適切な環境で発生する個々の障害を標的とした併用療法の利用が提唱されている。しかし、低酸素経路タンパク質、すなわちHIFs、PHDs、および関連遺伝子の作用の背後にある複雑なメカニズムについての知識を広げるために、さらなる研究が必要である。
Diego Rodriguez 1 , Deepika Watts 1 , Diana Gaete 1 , Sundary Sormendi 1 , Ben Wielockx 1 Affiliations expand PMID: 34502102 PMCID: PMC8431527 DOI: 10.3390/ijms22179191
低酸素応答経路の活性化は加齢に伴う心肥大を予防する
低酸素応答経路の活性化が、肥大関連遺伝子の転写抑制と心筋細胞肥大の抑制をもたらすことを示すものである。このことは、最終的には加齢に伴う心機能の維持につながる。したがって、低酸素応答経路の活性化は、加齢に伴う心肥大に対する治療の可能性を持っている。
Tapio Röning 1 , Johanna Magga 2 , Anna Laitakari 1 , Riikka Halmetoja 1 , Joona Tapio 1 , Elitsa Y Dimova 1 , Zoltan Szabo 2 , Lea Rahtu-Korpela 2 , Anna Kemppi 2 , Gail Walkinshaw 3 , Johanna Myllyharju 1 , Risto Kerkelä 2 , Peppi Koivunen 4 , Raisa Serpi 5 Affiliations expand PMID: 34919895 DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.12.003
透析を必要としない腎性貧血治療薬「ダルベポエチン」について
透析を受けていないCKDおよび貧血患者において、ダプロデュスタットはダルベポエチンアルファと比較して、ベースラインからのヘモグロビン値の変化および心血管系のアウトカムに関して非劣性であった。
Ajay K Singh 1 , Kevin Carroll 1 , John J V McMurray 1 , Scott Solomon 1 , Vivekanand Jha 1 , Kirsten L Johansen 1 , Renato D Lopes 1 , Iain C Macdougall 1 , Gregorio T Obrador 1 , Sushrut S Waikar 1 , Christoph Wanner 1 , David C Wheeler 1 , Andrzej Więcek 1 , Allison Blackorby 1 , Borut Cizman 1 , Alexander R Cobitz 1 , Rich Davies 1 , Tara L DiMino 1 , Lata Kler 1 , Amy M Meadowcroft 1 , Lin Taft 1 , Vlado Perkovic 1 , ASCEND-ND Study Group Collaborators, Affiliations expand PMID: 34739196 DOI: 10.1056/NEJMoa2113380
透析期患者における貧血治療薬「ダルベポエチン」について
透析を受けているCKD患者において、ダプロダスタットは、ベースラインからのヘモグロビン値の変化および心血管疾患に関してESAと非劣性であった。
Ajay K Singh 1, Kevin Carroll 1, Vlado Perkovic 1, Scott Solomon 1, Vivekanand Jha 1, Kirsten L Johansen 1, Renato D Lopes 1, Iain C Macdougall 1, Gregorio T Obrador 1, Sushrut S Waikar 1, Christoph Wanner 1, David C Wheeler 1, Andrzej Więcek 1, Allison Blackorby 1, Borut Cizman 1, Alexander R Cobitz 1, Rich Davies 1, Jo Dole 1, Lata Kler 1, Amy M Meadowcroft 1, Xinyi Zhu 1, John J V McMurray 1, ASCEND-D Study Group Collaborators, Affiliations expand PMID: 34739194 DOI: 10.1056/NEJMoa2113379
健康成人におけるリン酸結合剤炭酸セベラマーおよび酢酸カルシウムの併用および時間差投与がRoxadustatの薬物動態に及ぼす影響について 健常者におけるRoxadustatの併用または時間差投与による薬物動態への影響
慢性腎臓病合併症の１つである高リン血症で使用されるリン吸着剤2種類（炭酸セベラマーおよび酢酸カルシウム）が、ロキサデュスタット の薬物動態に及ぼす影響を健康成人を対象に検討。 ロキサデュスタットを炭酸セベラマーまたは酢酸カルシウムと併用することにより 健常者ではロキサデュスタットの曝露量が減少した。これは、ロキサデュスタットを の1時間以上前または後に投与した場合、暴露量の変化は減少した。
Groenendaal-van de Meent D, Kerbusch V, Barroso-Fernandez B, den Adel M, van Dijk J, Golor G, Schaddelee M. Effect of the Phosphate Binders Sevelamer Carbonate and Calcium Acetate on the Pharmacokinetics of Roxadustat After Concomitant or Time-separated Administration in Healthy Individuals. Clin Ther. 2021 Jun;43(6):1079-1091. doi: 10.1016/j.clinthera.2021.03.025. Epub 2021 May 5. PMID: 33962762.
腎性貧血治療薬 ロキサデュスタット（エベレンゾ® 錠） の薬理学的特徴および国内臨床試験成績
Ugawa T, Ashizaki M, Murata A, Majikawa Y. [Roxadustat (Evrenzo® tablet), a therapeutic drug for renal anemia: pharmacological characteristics and clinical evidence in Japan]. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2021;156(3):187-197. Japanese. doi: 10.1254/fpj.21001. PMID: 33952849.